De leden van Mystery Inc, met de bange Shaggy en zijn nog bangere hond Scooby-Doo, komen op het spoor van een mysterieuze, gemaskerde slechterik

De jonge detectives van Mystery Inc. - Fred, Velma, Daphne, de bange Shaggy en zijn nog bangere hond Scooby-Doo - hebben al heel wat mysterieuze avonturen beleefd en spoken gevangen. Dit keer gaan ze op zoek naar een gemaskerde boef die van plan is om de stad Coolsville te veroveren met een monster machine die de oude vijanden van Mystery Inc. tot leven wekt zoals The Pterodactyl Ghost, The Black Knight en The 10,000 Volt Ghost. Onder de druk van de meedogenloze verslaggeefster Heather en de burgers van Coolsville beginnen ze aan een onderzoek om dit mysterie op te lossen. Zo lang er genoeg te eten is, doen Shaggy en Scooby wel mee.

Na zijn eerste bioscoopsucces 'Scooby-Doo' uit 2002, komt de tekenfilmhond van de Hanna-Barbera studio's terug op het witte doek met 'Scooby-Doo 2: Monsters Unleashed'. Naast de uit de computer getoverde Scooby, zijn alle hoofdrolspelers weer van de partij: Matthew Lillard als Shaggy, Sarah Michelle Gellar als Daphne, Freddy Prince Jr. als Fred en Linda Cardellini als Velma. Journaliste Heather wordt gespeeld door Alicia Silverstone.