Komedie over Andy, een veertigjarige maagd, wiens vrienden er alles aan doen om hem aan de vrouw te krijgen

Andy Stitzer (Steve Carell) is een veertigjarige man met een simpele baan, een mooi appartement en goede vrienden. Er is echter een klein dingetje dat hij nog niet gedaan heeft: hij heeft nog nooit seks gehad. Als zijn vrienden hier achter komen, doen ze er alles aan om hem aan de vrouw te krijgen. Andy speelt mee, maar komt in de ene na de andere rampzalige situatie terecht. Totdat hij Trish (Catherine Keener) ontmoet. Ze is een veertigjarige moeder van drie kinderen. Andy's vrienden denken dat het er dan eindelijk van gaat komen. Maar het tegendeel is waar. Andy en Trish houden hun relatie voorlopig strict platonisch.

Komedie schrijver en producer Judd Apatow (tv-serie 'Freaks and Geeks' en 'Kicking & Screaming') maakt met 'The 40 Year-Old Virgin' zijn speelfilmdebuut als regisseur. Apatow is de producent van 'Anchorman: The Legend of Ron Burgundy', waarin Steve Carell (Andy) de bijrol van weerman speelde. Carell speelde ook al een nieuwslezer in 'Bruce Almighty' waarbij hij liet zien minstens zulke gekke bekken te kunnen trekken als Jim Carrey. Daarnaast speelde Carell de hoofdrol in de Amerikaanse remake van de BBC serie 'The Office'. Apatow en Carell hebben samen het script voor 'The 40 Year-Old Virgin' geschreven. De rol van Trish wordt gespeeld door Catherine Keener, bekend uit 'Out of Sight', 'Being John Malkovich' en 'The Interpreter'.