De avontuurlijke archeoloog Indiana Jones gaat met de jonge Mutt in het verre Peru op zoek naar de legendarische, gevaarlijke Crystal Skull van Akator

1957. De Koude Oorlog is op zijn hoogtepunt. Nadat hij op een afgelegen vliegveld ternauwernood ontsnapt aan een groep snode Sovjet agenten, ontmoet de avontuurlijke archeoloog Indiana Jones (Harrison Ford) de jonge, opstandige Mutt (Shia LaBeouf) die zijn hulp nodig heeft bij een persoonlijke missie. In ruil daarvoor maakt Indy grote kans op het vinden van de Crystal Skull van Akator, een legendarisch en fascinerend voorwerp omringd door bijgeloof en gevaar. Indy en Mutt reizen naar de uithoeken van Peru - een land vol geheimen - maar merken al snel dat zij niet de enigen zijn die de Crystal Skull zoeken. Ze worden op de hielen gezeten door de Sovjets, onder leiding van de gevaarlijk mooie Irina Spalko (Cate Blanchett).

De avontuurlijke archeoloog Indiana Jones maakte in 1981 zijn entree met het sublieme Raiders of the Lost Ark, een succesvolle samenwerking tussen twee grootmachten in Hollywood: Steven Jaws Spielberg en George Star Wars Lucas. Drie jaar later volgde Indiana Jones and the Temple of Doom en in 1989 verscheen Indiana Jones and the Last Crusade. Een vierde film werd dikwijls aangekondigd, maar bleef jarenlang uit. Na negentien jaar is het wachten echter voorbij: hoofdrolspeler Harrison Ford zet opnieuw zijn hoed op en neemt de zweep ter hand. Dit keer wordt hij bijgestaan door de jonge Shia LaBeouf die al eerder te zien was in Transformers en Disturbia.