Een groep vrouwen heeft maar wat moeite om mannen te doorgronden: is hij werkelijk in mij geïnteresseerd of denk ik dat maar?

Een groep twintigers en dertigers in Baltimore proberen hun liefdesleven in goede banen te leiden, in zowel het single als het getrouwde leven. Gigi zoekt een man die zegt dat hij belt en dit ook echt doet. Janine weet niet zeker of ze haar man wel kan vertrouwen. Anna kan niet kiezen tussen de sexy getrouwde man en de eerlijke Conor, die er altijd voor haar is, maar waarbij de vonk maar niet wil overslaan. Beth en Neil hebben al jaren een fijne relatie maar komen er over één punt maar niet uit: zij denkt dat het tijd is om te trouwen, terwijl hij dit ongetrouwde leven, mét haar, prima vindt bevallen. En Mary, die een netwerk van lieve, zorgzame, mannen heeft opgebouwd maar er nu nog één moet vinden die hetero is.

He's Just Not That Into You is gebaseerd op het gelijknamige boek dat werd geschreven door Greg Behrendt en Liz Tuccillo, die ook meewerkten aan de populaire tv-serie Sex and the City. De film is geregisseerd door Ken Kwapis (The Sisterhood of the Traveling Pants).