De chique chihuahua Chloe uit Beverly Hills raakt tijdens een vakantie in Mexico verdwaald en probeert uit alle macht weer thuis te komen

Chloe is een modebewuste Beverly Hills Chihuahua die van haar luxe glamourleventje geniet en zich niets aantrekt van Papi, een hilarische Chihuahua die hopeloos verliefd is op haar. Als Chloe per ongeluk verdwaald in de grote straten van Mexico, is ze voor het eerst helemaal alleen. Ze moet vertrouwen op een aantal onverwachte nieuwe vrienden, waaronder een Duitse Herder van de straat genaamd Delgado. Zij zullen haar een pootje helpen om de wilskracht te vinden die nodig is voor de ongelooflijke reis terug naar huis. Ondertussen probeert ook Papi met een bont gezelschap de arme Chloe terug te vinden in de hoop haar hart te veroveren.