Nadat hij verraden werd door de organisatie die hem inhuurde, besluit Machete op gruwelijke wijze wraak te nemen op zijn oude werkgevers

Machete is een losgeslagen voormalige "Mexican Federale" die zijn naam ruimschoots verdiend heeft met het hanteren van kapmessen. Nu zoekt hij werk in Amerika, nadat hij is gebruikt door de Mexicaanse drugslord Torrez. Machete twijfelt dan ook niet lang over een klus om de corrupte senator McLaughlin om te leggen. Maar als blijkt dat hij weer in een val is getrapt moet hij opnieuw op de vlucht. Hij krijgt hulp van een stel outlaws, waaronder de bikkelharde Luz, de anders zo brave douanebeambte Sartana, de gewapende priester Benito en zelfs April, de dochter van zijn grote vijand. Om hen heen groeit een klein leger aan illegalen, totdat de jacht geopend kan worden op iedereen die hem ooit dwars zat.

Filmmaker Robert Rodriguez (Sin City) staat al garant voor vette actie, maar met Machete gaan hij helemaal los. Naast Danny Trejo als titelheld schitteren onder anderen Jessica Alba, Robert De Niro, Steven Seagal, Michelle Rodriguez, Lindsay Lohan en Don Johnson in deze absurde film die is gebaseerd op de enorm populaire fake trailer uit Grindhouse.