Sekskomedie waarin drie maagdelijke studenten op zoek gaan naar de schrijver van het boek waarin alle geheimen van de liefde worden blootgelegd

Rob, Nathan en Lube zijn drie vrienden van de middelbare school met maar één doel voor ogen: scoren bij de meiden van hun dromen en hun maagdelijkheid verliezen. Per toeval ontdekken ze, weggemoffeld in de schoolbibliotheek, een legendarische gids voor seksueel succes, samengesteld door oud-studenten. Er ontbreken echter een paar bladzijden in het boekwerk, waardoor ze niet over alle informatie beschikken die ze juist zo hard nodig hebben. Om het boek te kunnen herstellen moeten ze op zoek naar de oorspronkelijke schrijver, Noah Levenstein, en alle andere mensen die destijds een bijdrage hebben geleverd.

De avonturen van deze drie jongens vinden plaats tien jaar nadat de antihelden uit de eerste 'American Pie' film op seksuele ontdekkingstocht gingen.