Komische horrorfilm waarin David Arquette een verlaten mijnstadje moet behoeden voor een spinnenplaag die gemuteerd is tot gigantische proporties.

Chris McCormack (David Arquette) keert na tien jaar terug naar zijn geboorteplaats, het mijnstadje Prosperity. De naam is misleidend, aangezien het stadje op sterven na dood is nu de mijn van McCormack's recentelijk overleden vader niets meer oplevert. Chris ontdekt dat zijn oude vlam Samantha Parker nu de sheriff is van het stadje, waar ze met haar dochter Ashley en haar wijsneuzige zoon Mike woont. Mike bezoekt regelmatig een oude kluizenaar die verschillende soorten spinnen houdt. Wanneer aan de spinnen sprinkhanen worden gevoerd die door chemisch afval zijn gemuteerd, neemt hun grootte evenredig toe met hun vraatzucht. Ze ontsnappen en daarna wordt de stad geterroriseerd door gigantische, bloeddorstige achtpotigen.

Tijdens de Koude Oorlog in de jaren '50 en '60 begon het bioscooppubliek zich steeds meer zorgen te maken over een kernwapens en over de schadelijke effecten van radioactieve straling. Films als 'Them!', 'Tarantula' en 'The Black Scorpion' speelden in op deze angst door insecten tot monsterachtige proporties te muteren onder het mom van radioactieve straling. Hiermee krijgt het Frankenstein-thema (de mens wordt aangevallen door monsters die hij zelf tot leven wekt), één van de oudste thema's uit de horror, een nieuwe dimensie. De succesvolle regisseur en producer Emmerich komt nu met een film die hierop geinspireerd is.